Seit einigen Monaten ist in der Schweiz die Behandlung mit einem in Tablettenform verfügbaren Medikament (Paxlovid®) für die ambulante Frühbehandlung von COVID-19 verfügbar. In meinem beruflichen Umfeld stelle ich allerdings fest, dass die praktizierenden Hausärztinnen und Haus Ärzte in der Ostschweiz das Medikament kaum verschreiben. Ist das schlechte medizinische Versorgung oder intelligente Interpretation der vorhandenen Evidenz?

Erstaunlich, wenn man bedenkt, wie noch vor der Zulassung von Paxlovid® die Medien echt Druck aufsetzten. So wetterte Marc Brupbacher am 3.5.22 im Tagesanzeiger: «Das hochwirksame antivirale Medikament Paxlovid von Pfizer ist in vielen europäischen Ländern verfügbar. In der Schweiz müssen Risiko Patientinnen und Patienten warten.»

Hochwirksam? Wirklich? Wie auch immer. Der Bund kaufte dann wohl unter dem Druck von Tagesanzeiger und anderen Medien 12’000 Packungen Paxlovid® (TA vom 20.5.22). Die Firma Pfizer wird es freuen, ob die Packungen je alle gebraucht werden, ist fraglich. Weltweit rechnet Pfizer mit einem Umsatz von 22 Milliarden US$ .

Hausärzte bleiben zurückhaltend
Mindestens in der Ostschweiz sehen wir eine grosse Zurückhaltung der praktizierenden Ärzteschaft. Vielleicht sind diese nicht so sicher, dass es sich wirklich um ein hochwirksames Medikament handelt. Ich möchte kurz ausführen, weshalb ich der Meinung bin, dass meine Berufskollegen sehr vernünftig handeln.

Wirksamkeit nur für Ungeimpfte geprüft
Als die Firma Pfizer dieses Medikament zum ersten Mal in einer klinischen Studie (Hammond, NEJM, 16.2.22) geprüft hat, wurde es nur ungeimpften Personen mit erhöhten Hospitalisationsrisiko verabreicht. In dieser Studie wurden 697 Patienten behandelt und 682 erhielten ein Placebo. Die meisten Patienten waren über 65 Jahre alt. Das Risiko einer Hospitalisation wurde um 89 % reduziert. Vor allem Patienten älter als 65 Jahre profitierten von der Behandlung. Anders ausgedrückt: wenn 18 Patienten das Medikament für fünf Tage erhalten, muss einer von diesen Patienten weniger hospitalisiert werden. Das ist sicher eine vernünftige Wirkung.

Keine Wirkung bei Geimpften nachweisbar
Doch werden auch geimpfte Personen von dieser Behandlung profitieren?  Pfizer startete für diese Fragestellung eine zweite Studie (EPIC-SR), in der auch geimpfte Personen mit Risikofaktoren eingeschlossen werden konnten. Im Verlauf zeigte sich dann, dass sehr wenige Patienten überhaupt hospitalisiert werden mussten. Im April 22, hat die Firma dann die Einschluss Kriterien wieder geändert und nur noch ungeimpfte Patienten zugelassen (Änderungen nachzulesen unter Clinicaltrials.gov, s. Screenshot der Änderungen vom 5.4.22). Doch die Studie wurde im Juni 22  abgeschlossen, weil auch nach der Verschärfung der Einschlusskriterien keine Wirkung mehr gezeigt werden konnte (s. Medienmitteilung).

Israelische Erfahrungen: keine Wirksamkeit bei Risikopatienten unter 65
Eine Studie aus Israel (Arbel et al, NEJM, 1.9.22) hat dann die Erfahrungen mit dem Einsatz des Medikamentes im Alter von mindestens 40 Jahren untersucht. Grundlage für die Analyse bildeten rund 1.2 Millionen während der Omikron Phase an COVID-19 erkrankte Patienten in Israel. Um in dieser Feldstudie berücksichtigt zu werden mussten diese an Covid-19 erkrankten Patienten gewisse Risikofaktoren aufweisen. Rund 109’000 Patienten erfüllten diese Bedingungen. Ungeimpfte Personen qualifizierten alle für die Behandlung. Tatsächlich wurden nur 3.6% der infrage kommenden Risikopatienten mit Paxlovid behandelt. Interessanterweise haben nicht geimpfte Patienten seltener als die geimpften Patienten die Möglichkeit einer Behandlung in Anspruch genommen.

Die Resultate dieser israelischen Beobachtungsstudie sind ernüchternd: Bei Personen unter 65 Jahre konnte auch bei Vorliegen von schweren Risikofaktoren keine Wirkung des Medikamentes nachgewiesen werden. Bei den über 65-jährigen kam es signifikant seltener zur Hospitalisation (Risikoreduktion 68 %). Diese relative Risikoreduktion scheint eindrücklich.

Relevant ist immer die absolute Risikoreduktion
Um den Nutzen einer Intervention abzuschätzen müssen wir immer das absolute Risiko berücksichtigen. Das Medikament muss ja früh während der Erkrankung verabreicht werden und die grosse Mehrzahl wird nie hospitalisiert. Daher müssen wir fragen, wie viele Patienten in der behandelten Gruppe, verglichen mit der unbehandelten Gruppe überhaupt hospitalisiert wurden. So gesehen ist die Bilanz auch bei den behandelten Personen über 65 Jahre ernüchternd: Es müssen knapp 2300 Patienten (über 65!) in der Frühphase einer COVID-19 Erkrankung behandelt werden, um eine einzige Hospitalisation (innerhalb der gleichen Beobachtungszeit ) zu verhindern (Achtung: Anmerkung * beachten !). Wir wissen nicht, was der Bund für die 12’000 Paxlovid Packungen bezahlt hat. Der Krankenkasse werden inklusive Abgabe aber rund 175.- Fr. pro Behandlung belastet. Somit bezahlen wir für eine verhinderte Hospitalisation gut 400’000 Fr.
Angesichts dieser Zahlen kann ich sehr gut nachvollziehen, dass unsere Ärzteschafft, welche immer auch Kriterien der Wirtschaftlichkeit einbeziehen muss, die Behandlung recht zurückhaltend empfiehlt. Einmal mehr dürfen wir unseren pragmatisch denkenden Grundversorgern ein Kränzchen widmen.

Erinnerungen an Tamiflu
Viele werden sich noch an die Schweinegrippe Pandemie 2009 erinnern. Damals hat der Bund auch Millionen von (deutlich billigeren) Tamiflu Tabletten eingekauft, die dann Jahre später ungebraucht entsorgt werden mussten. Offenbar droht uns nun auch in diesem Gebiet dasselbe Debakel.

Vielleicht ist die Angst vor derselben Schmach bei Gesundheitsbehörden der Grund, weshalb zurzeit mit grossem Aufwand Werbung für die Paxlovid Behandlung gemacht wird. So hiess es zum Beispiel am 20. Oktober um 10 vor 10 bei SRF: «Infektiologe fordert vermehrten Einsatz von Corona-Medikament». Im gleichen Beitrag wurde auch berichtet, dass Joe Biden im Sommer 22 mit diesem Medikament behandelt wurde.

Probleme werden verschwiegen
Doch wenn man in den Medien schon von der Behandlung von Joe Biden spricht, wäre es vielleicht auch angebracht, über offensichtliche Probleme (und vielleicht auch Kosten, s.o.) dieser Behandlung zu sprechen. Denn anlässlich der Erkrankung des Präsidenten haben NY-Times und BBC berichtet, dass nach der Behandlung sowohl bei ihm wie auch seiner Frau Jill Biden das Virus wieder angestiegen sei und eine erneute 5-tägige Behandlung notwendig wurde. Dasselbe wurde zuvor schon von Anthony Fauci (CNN 30.6.22) berichtet. Pfizer räumt ein, dass solche Fälle mit «Rebound» zwar vorkommen, doch es sei mit ca. 5-6% selten (Wang et al.). Doch aufgrund persönlicher Erfahrungsberichte wie bei diesen prominenten Beispielen, ist diese Aussage mit Vorsicht zu geniessen. Eine kleine Arbeit hat die Wirkung von Paxlovid auf kulturelle nachweisbare Viren im Nasensekret 10 Tage nach Behandlung untersucht (Boucau et al NEJM 21.7.22).

Wie in der Abbildung zu sehen war ein «rebound» viel häufiger bei geboosteten Patienten (allerdings kleine Zahlen, nicht signifikant). Ein Hinweis, dass dieses Rebound Problem vielleicht doch häufiger anzutreffen ist, als wir vermuten.

Sollte sich zeigen, dass die Behandlung tatsächlich bei geboosteten Patienten die Virusausscheidung verzögert, müssen wir uns sehr gut überlegen, ob wir uns eine solche teure Intervention überhaupt leisten sollten. Denn dann müssen wir auch in Kauf nehmen, dass pro verhinderter Hospitalisatzion etwa 700 behandelte Personen über eine längere Zeit anstecend wären.
Angesichts dieser offensichtlich bereits im Sommer auch den Medien bekannten Probleme ist es überraschend, wie stark sich die Leitmedien für die offensichtlichen Interessen der Pharmaindustrie einsetzen. Wir verdanken es unseren Grundversorgern, dass sie diese Behandlung nicht so unkritisch einesetzen, wie es  gewisse Kreise von uns erwarten.

Zur Erinnerung:

Ergänzung 10. Nov. 22
Ein interessierter Leser meldete sich heute, weil er überrascht war, dass die Beurteilung durch das Deutsche IQWiG den Nutzen von Paxlovid positiv beurteilt habe. Auch erwähnte er, dass (zumindest in der Zeitschrift Spiegel) eine Arbeit aus den USA ebenfalls zu einem positiven Resultat führte. Für besonders Interessierte habe ich meine Antwort hier als PDF abgelegt.

*Achtung: diese Berechnung basiert auf der Anzahl beobachteter Hospitalisationen in gleicher Beobachtungszeitpunkt. Originaltext: „Among the 42,821 patients who were 65 years of age or older, hospitalization due to Covid-19 occurred in 11 treated patients (14.7 cases per 100,000 person-days) and in 766 untreated patients (58.9 cases per 100,000 person-days).“