Am 6.3.23 hatte ich in einem Interview in der NZZ angegeben, dass ich mir den Vorwurf mache, dass ich mich 2020 zu wenig für den Einsatz von Vitamin D zur Covid-Prävention eingesetzt hätte. Zusätzlich hatte ich Kollegen eingeladen, mir mitzuteilen, ob sich eine meiner auf www.infekt.ch formulierten Hypothesen als falsch erwiesen hätte.

Ein Kollege hat mir kurz später geantwortet, dass er meine Aussagen zu Vitamin D und zur Budesonid Inhalation in Zweifel stelle. In der Folge haben wir uns noch ausgetauscht, zu einer Falsifizierung der beiden Hypothesen kam es nicht. Ich möchte im Folgenden diskutieren, weshalb ich weiterhin ein fester Vertreter der Prävention mit Vitamin D bin. Die Argumente zum Budesonid werde ich später noch diskutieren.

Die Kritik des Kollegen
In der ersten mail hat der Kollege meine im Interview geäusserte Aussage zu Vitamin D kursorisch in Frage gestellt. In einer ersten Antwort habe ich ihm als Argumentarium meine Diskussion vom 20.11.22 auf infekt.ch («Endlich: Vitamin D Einnahme hilft doch») zur Lektüre empfohlen. Darauf hat er mir folgende Antwort geschrieben:

Vitamin D und Covid-19:
Assoziation beweist keine Kausalität. Die „Veterans Health Affair“ Studie ist eine retrospektive Kohortenanalyse und beruht auf validen Datensätzen. Doch da sind Vorbehalte angebracht. Erstens ist es eben keine randomisierte (doppelblinde) Placebo-kontrollierte interventionsstudie. Zweitens sind Störfaktoren drin, die trotz gut gematchten Gruppen nicht auszumerzen waren: Rasse bezogene und sozioökonomische Disparitäten, geographische Einflüsse, und als gewichtiger Confounder das Gewicht (Obesitas). Inkonsistente Resultate innerhalb der D2 supplementierten Kohorte könnten indikativ für Biases sein. 

Die randomisierte Interventionsstudie „Effect of a test-and-treat approach to vitamin D supplementation on risk of all cause acute respiratory tract infection and covid-19: phase 3 randomised controlled trial (CORONAVIT)“ (BMJ 2022) ergab keine Reduktionen aller Endpunkte durch Vit. D. Eine zweite ähnlich gemachte Studie mit einem Cocktail, der tief dosiertes Vit. D (400 IE/d) enthielt, war ebenfalls negativ (Prevention of covid-19 and other acute respiratory infections with cod liver oil supplementation, a low dose vitamin D supplement: quadruple blinded, randomised placebo  controlled trial (BMJ 2022).  Vitamin D sollte bei Mangelzuständen supplementiert werden, keine Frage! Schon eine Frage ist, unterhalb welchen Grenzwertes. Dies gilt ungeachtet dessen, ob Covid-19 Risiken gesenkt werden. Das wissen wir auch nach der „VA“- Studie nicht wirklich. 

Meine etwas ausführliche Antwort
Der Kollege hat mit seiner Kritik suggeriert, dass nur eine wiederholt durchgeführte randomisierte Studie als Evidenz gelten könne. Nun, ich habe da eine anderes Verständnis zu Evidenz-basierter Medizin (EBM), was ich in meiner Antwort wie folgt formulierte:

«Ich habe über 20 Jahre den Kurs (auch für Studenten) in Evidence based Medicine gehalten. Dort habe ich in der Einführung immer das Zitat von David Sacket, dem «Erfinder» der EBM gezeigt:

 

 

 

Unter EBM verstehen wir eben nicht, dass wir ausschliesslich RCT haben müssen, um eine Entscheidung zu fällen. Wir müssen für die vor uns stehenden Patienten aus der vorhandenen Evidenz die beste ableiten. Das habe ich für das Beispiel Budesonid oben gemacht. Aber es gilt auch für Vit-D.»

Unendlich viele Studien zeigen Assoziation zwischen Vitamin D Blutwerten und besserer Krankheitsprognose, nicht nur für Infektionskrankheiten. Aber wie der Kollege richtig schrieb, gab es früher keine Studien, welche zeigen, dass eine regelmässige Einnahme des Vitamins die Prognose tatsächlich verbessert. Jedenfalls nicht bis zur bereits zitierten VA-Studie.

Hypothese der Prävention mit Vitamin D nicht falsifiziert
Man kann die zitierte VA-Studie als zu wenig schlüssig kritisieren, aber daraus ableiten, dass die Gabe von Vitamin D nicht empfohlen werden darf, wäre wohl auch überspitzt. Ich kopiere unten für die interessierten Leser meine ausführliche Antwort an meinen Kollegen, in der ich weitere Arbeiten diskutiere und auch die angeblichen Belege einer fehlenden Wirksamkeit kritisch durchleuchte.

Tatsächlich bleibt das wissenschaftliche Vorgehen immer eine Suche nach der «besten» Evidenz. Was wir mit Sicherheit festhalten können: Die Hypothese der präventiven Wirkung von Vitamin D ist nicht widerlegt (falsifiziert). Im Gegenteil, es gibt zunehmend Studien, welche die gute präventive Wirksamkeit von Vitamin D zeigen.

Wirksam heisst nicht zwingend sinnvoll
Was wir immer überprüfen müssen, wenn wir eine medizinische Empfehlung machen, ist neben der Wirksamkeit auch der mögliche Schaden einer Behandlung. Das betrifft mögliche Nebenwirkung, aber auch den Preis einer Behandlung.

Nun den Fall von Vitamin D ist der Preis kein Argument. Das Produkt, das ich persönlich verwende (Familienpackung, ein Tropfen à 5000 IE. Vitamin D täglich) kostet mich pro Jahr weniger als 5 CHF. Sogar billige Blutdruckbehandlungen oder Cardio-Aspirin kosten ein Vielfaches dieses Preises. Der tiefe Preis motivierte mich auch dazu, eine Jahresdosis als Geschenk an meine Freunde zu verteilen.

Doch wie steht es mit Nebenwirkungen? Meines Wissens, und ich habe intensiv gesucht, gibt es keine Hinweise auf Nebenwirkungen bei einer Hochdosisbehandlung mit 5’000-10’000 Einheiten / Tag. Sehr hohe Vitamin D Einnahme kann zu einem erhöhten Kalzium-Spiegel führen, was zu Übelkeit, Muskelschwäche, aber auch Depression, Psychose oder Nierenschaden führen kann. In der Literatur sind zwei Fälle beschrieben, die massiv überhöhte Vitamin-D Dosen einnahmen um einer Demenz vorzubeugen. Im einen Fall kam es nach 6 Monaten Behandlung mit 50’000 E täglich zu schweren Nebenwirkungen (Manheimer 2015), der zweite Fall wurde von einer Frau berichtet, welche täglich 130’000 IE Vitamin D während 20 Monaten einnahm (De Vincentis, 2021). Doch Behandlungen mit bis zu täglich 20’000 IE Vitamin D zeigten kein Risiko für einen erhöhten Kalziumspiegel im Blut (Ekwaru 2014). Eine weitere Studie zur Verträglichkeit von 5-10’000 IE Vitamin D findet sich weiter unten (McCullough 2019).

Welche Dosis soll empfehle ich nun
Meine Empfehlung für eine tägliche Einnahme von 5’000 IE Vitamin D pro Tag (z.B. hier) basiert auf den Resultaten der bereits erwähnten VA-Studie und auf der Überlegung, dass mit  dieser Dosis – obwohl deutlich höher als die offiziell empfohlenen 800-1000 IE – sicher keine Nebenwirkung zu erwarten sind.

Soll man Vitamin D im Blut bestimmen?
Die Antwort ist NEIN, bitte nicht! Die Bestimmung von Vitamin D ist nicht billig (ca. 50.-) und bringt nichts. Wir wissen, dass die regelmässige Einnahme von Vitamin D positive Wirkungen hat. Wir wissen, dass diese Wirkung besser ist, bei einer Einnahme von 5’000 Einheiten als bei 1000 E/Tag. Aber die Dosis von 5’000 IE pro Tag ist sicher. Eine höhere Dosierung würde ich aus grundsätzlichen Überlegungen nicht empfehlen. Daher bleiben wir dabei: Lieber für 5 Franken im Jahr täglich einen Tropfen mit Vitamin D einnehmen als das zehnfache für eine einzige Blutwertbestimmung ausgeben.

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ANHANG:

Weitere Studien zur präventiven Wirkung von Vitamin D

• «Echtzeit-Metaanalyse»: Eine interessante Homepage, auf der alle neuen Daten zur Wirksamkeit von Vitamin D in der Therapie von Covid-19 online zusammengefasst werden. Sehr ansprechend gemacht und übersichtlich dargestellt. Allerdings kann ich die wissenschaftliche Seriosität dieser Arbeit nicht einschätzen.
• Zwei Studien zeigen ungenügende Wirksamkeit einer Hochdosis-Behandlung bei hospitalisierten Covid-19 Patienten: Mariani 2022, Cannata 2022)
• Lebertran (natürliche Vit-D-Quelle) zur Prävention von Covid-19 (Randomisiert, Placebo-kontrolliert): Keine signifikante Wirkung, allerdings nur 400 IE Vitamin D mit der täglichen Lebertrandosierung
• Meta-Analyse zu Vitamin D zur Prävention von Atemwegsinfektionen: Eindeutig präventiver Effekt gezeigt bei täglicher oder wöchentlicher Dosis. Wirkung eindrücklicher, bei Personen mit tiefem Vitamin D Ausgangswert (Martineau, BMJ 2017).
• Langzeiterfahrung (7 Jahre) mit Hochdosis Vitamin D (5’000-50’000 IE) bei Patienten in Spital-/Pflegesetting. Alle Patienten wurden bei Eintritt auf Vitamin D getestet, die meisten mit 5000-10’000 IE substitutiert (McCullogh, 2019). Besonders erwähnenswert hier auch die gute Wirkung bei Psoriasis.
• Kein Einfluss von Vitamin-D Substitution auf das gesamte Auftreten von Krebeserkrankungen in einer Metaanalyse von Ramdomisierten Studien (Zhang et al, 2022). Allerdings signifikante Reduktion von Lungenkrebs durch Vitamin-D Substitution. Zu erwähnen hier die Tatsache, dass die Substitution in der Regel nicht mit hohen Dosen Vit D durchgeführt wurde.
• Vitamin D Substitution reduziert die Krebs-Sterblichkeit aber nicht die Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken, gemäss einer weiteren Meta-Analyse (Keum 2019).

Hier folgt für besonders interessierte Leser die ausführliche Antwort an meinen Kollegen :
Nun wir hatten noch weitere Evidenz als die epidemiologische Korrelation zwischen Spiegel und Verlauf:

1. Sie nennen selbst als Indikation: Spiegel unter der Norm. Wir haben das in der Schweizerischen HIV-Kohortenstudie an tausenden von Probanden überprüft. Mehr als 50% der Teilnehmer hatten einen Vit-D Wert unterhalb der Norm! Mag sein, dass dies eine selektionierte Population ist, auch dazu habe ich mal eine Hypothese auf Infekt.chverfasst (vor Jahren). Gut möglich, dass Personen mit hohem Vit-D spiegel (das suggeriert die Laborevidenz) etwas besseren Schutz haben vor einer HIV-Infektion. Das könnte die tiefen Spiegel erklären. Wie auch immer, tiefe Spiegel sind häufiger als wir annehmen.
2. Möglicher Wirkmechanismus (analog zu Auto-AK Surfactant): Vitamin-D ist ein wichtiger Kofaktor für die Signal-induktion im angeborenen Immunsystem. Es ist auch wichtig für die Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen und spielt daher bei der angeborenen Immunabwehr eine entscheidende Rolle. Es ein notwendiges  Das Angeborene Immunsystem ist vermutlich der wichtigste Abwehrmechganismus gegen Sars-CoV-2. Auch wirkt Vit-D bei der Elimination von intrazellulären Erreger (wie schon oben erwähnt bei HIV, Campbell2011) über Aktivierung der Autophagie.
3. Evidenz für die Supplementation: Sie schreiben, dass wir keine RCT für VitD und Sars-Cov-2 infektion haben. Korrekt. Aber tatsächlich haben wir gute Evidenz für eine Wirkung der Supplementation auf die Inzidenz von Autoimmun-krankheiten (Hahn). Und dass die Pathophysiologie von Covid-19 weitgehend durch Autoimmunphänomene bestimmt wird, war uns schon im 2020 bekannt. Auch das ist eine wichtige Evidenz.

Die VA-Studie, um diese jetzt doch auch noch zu bemühen, ist wie Sie sagen eine retrospektive (Kohorten) Analyse von prospektiv erhobenen Daten. Natürlich ist das keine RCT, aber ich habe in meinem Blog ausführlich argumentiert, welche Argumente dafür sprechen, dass diese Daten sehr nahe an den RCT-Resultaten stehen (auf die wir noch länger warten dürften). Sie nennen folgende Confounders in Ihrer Argumentation: Rasse bezogene und sozioökonomische Disparitäten, geographische Einflüsse, und Gewicht. Ein confounding bias liegt dann vor, wenn ein möglicher „Störfaktor“ nicht erkannt wird. Doch in dieser Studie waren diese von Ihnen genannten Faktoren weitgehend bekannt, und wurden im Propensity score einbezogen „Covariates used to generate propensity scores included the 15 most common indications for vitamin D prescription fills (see Table 1) and patient demographics (i.e., age, race, and gender).“

Damit ist Ihre Kritik eigentlich nicht gültig. Wenn man die Kofounders kennt, und in die Analyse einbezieht (wie hier erfolgt) dann ist eben ein confounding bias weitgehend ausgeschlossen. Das ist ja der Grund, weshalb diese Studie so Powerful ist. Dazu kommt auch, dass eine klare Dosis-Wirkungs Abhängigkeit gezeigt wurde. Übrigens, ich habe auch unter clinicaltrials.gov nachgeschaut. Es sind einige Studien mit hochdosiertem Vitamin D (5-10’000 E/d) unterwegs.

Dann zitieren Sie Studien, die angeblich eine Fehlende Wirkung gezeigt haben. Die Erste ist Jolliffe et al:, Haben sie die sample size beachtet?

„Using a graphical user interphase,34 we determined that a total of 6200 participants would need to be randomised to detect a 20% reduction in the proportion of participants meeting the primary outcome with 84% marginal power35 and 5% type 1 error rate. The calculation was based on the following assumptions: 20% risk of participants in the no offer group experiencing at least one swab test or doctor confirmed acute respiratory tract infection at six months, 25% loss to follow-up, and a 2:1:1 ratio of participants randomised to no offer, lower dose offer, or higher dose offer, respectively.“

Sie sehen da eindeutig, dass die Sample size nciht ausreichend war. Die Autoren haben eine Sample size von 6200 berechnet aber nur 2270 eingeschlossen. Sie haben mit einem Endpunkt (resp. Infektion) von 20% in der no-Intervention gerechnet. Tatsächlich war die Infektionsrate weit kleiner als erwartet (3.6%). Meinen Studenten habe ich immer gesagt: Wenn ihr eine Negative Studie habt, geht immer zuerst schauen, dass die SampleSize Berechnung vorhanden ist und erfüllt ist, um sicher zu sein, dass negativ auch „kein Effekt“ heisst. In dieser Studie ist die Power weit unter dem geforderten Niveau.

Auch hatten die Autoren nicht kontrolliert, ob die Teilnehmer, wenn sie in der No-treatment-gruppe waren, sich nicht selbst etwas VitaminD besorgt haben. Ein Phänomen , das man in allen offenen Studien befürchten muss.

Dann zur zweiten von Ihnen genannten Studie (Brunvoll): die kannte ich nicht. Grosse Population. Es geht aber um Liver-oil. Sehr schön gemacht mit sauberer Placebo Kontrolle. Zu beachten ist hier aber, dass nur 400 IE Vitamin D verabreicht wurden. Das ist weit unter dem, was ich meinen Patienten aufgrund einer ausführlichen Literaturrecherche empfehle (3-5’000 IE/). Dazu muss man auch sagen, dass der Endpunkt (positiver Sars-CoV-Abstrich) nicht wirklich der relevante ist. Denn Vitamin D kann die Infektion nicht verhindern. Es wirkt wie erwähnt auf das angeborene Immunsystem (auch zt. das zelluläre) und kann somit nicht das Risiko einer Infektion, sondern den vErlauf verändern.

 

Ganz zuletzt – last but noch least – die anekdotische Evidenz. Ich hatte schon das „Wunder zu Elgg“ erwähnt. Ein Kollege aus dem Tessin hatte mir auch eine interessante Beobachtung gezeigt: Er betreut ein Altersheim. Er gibt allen Bewohnern 30’000 E VitD monatlich. Einfach, billig. 60 Personen. Sie hatten in ihrem Heim keinen einzigen Fall einer Hospitlasation wegen Covid (auch keine schweren Erkrankungen).

Nun, Sie sehen, hinter einem Satz in einem Interview steht sehr viel mehr Arbeit. Ich habe Ihre Kritik sehr geschätzt, sie hilft eben, – wie auch im Interview geschrieben – sich täglich zu überprüfen.

Herzliche Grüsse, Pietro Vernazza